Gli effetti della NMDAR co

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 13383 (2023) Citare questo articolo

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Il recettore del glutammato di tipo N-metil-d-aspartato (NMDAR) è un rilevatore di coincidenze molecolari che converte modelli correlati di attività neuronale in segnali per il perfezionamento strutturale e funzionale dei circuiti in via di sviluppo nel cervello. la d-serina è un co-agonista endogeno del NMDAR. Abbiamo studiato gli effetti del potente potenziamento delle correnti mediate da NMDAR mediante somministrazione cronica di livelli saturanti di d-serina sul circuito retinotectale di Xenopus in via di sviluppo. L'esposizione cronica al co-agonista NMDAR d-serina ha provocato cambiamenti strutturali e funzionali nel tetto ottico. Nei neuroni tettali immaturi, la somministrazione di d-serina ha portato ad alberi dendritici tettali più compatti e meno dinamici e ad un aumento della densità delle sinapsi. L'imaging del calcio per esaminare la retinotopia dei neuroni tettonici ha rivelato che gli animali allevati in d-serina avevano campi recettivi visivi più compatti. Questi risultati forniscono informazioni su come la disponibilità di co-agonisti NMDAR endogeni come la d-serina nelle sinapsi glutamatergiche può regolare il perfezionamento dei circuiti nel cervello in via di sviluppo.

Durante lo sviluppo dei circuiti funzionali, i processi neuronali elaborano e stabiliscono mappe topografiche grossolane, quindi subiscono un affinamento sinaptico e strutturale per consentire una connettività precisa1. Il recettore del glutammato di tipo N-metil-d-aspartato (NMDAR) sembra svolgere un ruolo evolutivamente conservato nella selezione dipendente dall'attività degli input per il raffinamento2. Sebbene gli NMDAR siano eterogenei nella loro composizione, richiedono classicamente il legame simultaneo del glutammato e di un co-agonista, glicina o d-serina3, insieme a una depolarizzazione sufficiente per alleviare il blocco del magnesio del poro del canale ionico4,5. I requisiti simultanei di legame del ligando e di depolarizzazione della membrana per la conduttanza del canale rendono gli NMDAR ideali per il rilevamento della correlazione temporale di input convergenti6.

Ciò suggerisce un modello in base al quale l'attivazione NMDAR può convertire l'attività neuronale modellata in cascate di segnalazione che dirigono il perfezionamento delle mappe topografiche. È stato dimostrato che l'attività correlata media il rafforzamento sinaptico e promuove la stabilizzazione dell'albero degli assoni, prolungando la durata dei rami e sopprimendo le dinamiche dei rami7,8,9. Al contrario, l'attività non correlata promuove la destabilizzazione dei rami assonali, compreso un aumento dell'aggiunta, della perdita e dell'allungamento dei rami10. In numerosi modelli, la perdita della funzione NMDAR perturba la crescita dell'albero e la dinamica sia degli assoni che dei dendriti, portando alla disorganizzazione delle proiezioni afferenti durante lo sviluppo delle mappe topografiche11,12,13,14,15,16,17,18,19, 20,21,22.

La d-serina si trova a livello endogeno nel cervello in una distribuzione simile a quella degli NMDAR23,24 e migliora la trasmissione sinaptica NMDAR-dipendente25,26,27. La d-serina è stata implicata nel potenziamento a lungo termine dell'ippocampo27,28,29,30 e nella depressione31,32,33, nonché negli aspetti dell'apprendimento e della memoria34,35. Nel sistema nervoso, se la glia o i neuroni siano la fonte primaria di rilascio di d-serina rimane controverso36,37,38 e probabilmente dipende dalla regione del cervello, dallo stadio di sviluppo e dalla presenza di patologia39,40.

Il ruolo degli NMDAR nella plasticità dello sviluppo è stato ampiamente caratterizzato attraverso manipolazioni di perdita di funzione1,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22 ,41,42, che possono mancare di specificità se interrompono la normale attività della rete riducendo l'eccitazione neuronale complessiva. Al contrario, la somministrazione di d-serina offre una manipolazione farmacologica che migliora le correnti NMDAR esistenti preservando la necessità di rilascio di glutammato43. Pertanto, abbiamo utilizzato la somministrazione di d-serina come manipolazione di guadagno di funzione per studiare gli effetti del potenziamento del segnale specifico di NMDAR sullo sviluppo del circuito.

In condizioni fisiologiche, la funzione NMDAR è modulata dalla disponibilità del co-agonista43,44. Il blocco farmacologico del sito di legame del co-agonista determina una perdita completa della conduttanza NMDAR, limitando il valore di tali esperimenti per comprendere i contributi della d-serina endogena allo sviluppo del circuito. L'esposizione cronica a quantità saturanti di d-serina bypassa la regolazione endogena della disponibilità del co-agonista. Abbiamo precedentemente dimostrato che la somministrazione esogena di d-serina promuove la maturazione funzionale delle sinapsi glutamatergiche attraverso il traffico di recettori del glutammato di tipo acido α-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolpropionico (AMPAR) e stabilizza la struttura dell'albero assonale nel girino di Xenopus sistema visivo43. Tuttavia, questo studio non ha affrontato gli effetti dell'allevamento di d-serina in fase di sviluppo sul rimodellamento dendritico postsinaptico, sulla sinaptogenesi e sulla messa a punto delle risposte visive. Qui, utilizziamo la somministrazione cronica e saturante di d-serina per esaminare la struttura e la funzione dei neuroni postsinaptici nel tetto ottico. Abbiamo scoperto che la somministrazione di d-serina ha portato a una morfologia dell'albero dendritico più compatta e stabile specificamente nei neuroni tettonici immaturi, ha aumentato la densità delle sinapsi e ha prodotto campi recettivi visivi più nitidi nel tetto ottico.